אפיגנטיקה בדיונונים

דיונונים "עורכים" את מרבית העתקי הרנ"א בגופם כדי ליצור חלבונים שאינם מקודדים בדנ"א שלהם. זוהי התוצאה המפתיעה שעולה ממחקר בינלאומי בהובלת פרופ' ג'ושוע רוזנטל מהמכון לנוירוביולוגיה באוניברסיטת פורטו ריקו, ופרופ' אלי אייזנברג מבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל־אביב. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת eLife.

"התפישה המרכזית בביולוגיה גורסת שמידע גנטי מועתק בנאמנות מדנ"א לרנ"א, ומשם לחלבונים", מסביר פרופ' אייזנברג. "אבל מנגנונים דוגמת זה המכונה שִחבּוּר חלופי (alternative splicing) מאפשרים לאורגניזמים להשתמש ברנ"א כבבד ציור, להעשרת המגוון החלבוני. דרך נוספת לעריכת המידע הגנטי היא בהחלפת הנוקלאוטיד אדנוזין באינוזין (Adenosine-to-Inosine RNA editing). שלא כמו שחבור חלופי, המחבר מחדש חלקים גדולים למדי של הרנ"א, עריכת A-to-I מאפשרת לשנות בסיסים באופן נקודתי כדי לכוונן בדיוק רב את פעילות החלבון הרצוי".

הודות למערכת העצבים הגדולה במיוחד שלו, הדיונון משמש זה שנים רבות לבחינת האופן שבו עצבים מעבירים אותות. אלא שעד כה לא נערכו מחקרים בתחום עריכת רנ"א אצל דיונונים, שכן הגנום של הדיונון טרם מופה. "האתגר הגדול פה היה אתגר חישובי", אומר פרופ' אייזנברג. לא ידוע לנו רצף הגנום של הדיונון, ואפילו לא של קרובי המשפחה שלו, לכן היינו צריכים להמציא גישה חדשה לגמרי של חיפוש שיטתי וממוחשב אחר גנים ערוכים – חיפוש שאינו מסתמך על גנומים שכבר מופו".

גנים של דיונון

תלמיד המחקר שחר אלון השווה את הקידוד הגנטי בדנ"א להעתקיו ברנ"א בדיונון מהמין Doryteuthis pealieii. התוצאה הייתה מפתיעה: ב־57,111 אתרים נמצא שוני ביחס למקור הגנומי. אתרים אלו מצויים בכ־60 אחוזים מכלל הגנים של הדיונון. לשם השוואה, בתסיסנית (דרוזופילה) נמצאה בעבר עריכה בהיקף של שלושה אחוזים מהעתקים, וביונקים עוד הרבה פחות מכך.

מדוע הדיונון עורך את עצמו כל כך הרבה? החוקרים משערים שעריכת הרנ"א האינטנסיבית עשויה להיות קשורה לתחכום מערכת העצבים המורכבת של הדיונון. השערה זו עולה בקנה אחד עם העובדה שעריכת רנ"א בבני אדם נפוצה בעיקר בגנים של מערכת העצבים, ועריכת רנ"א שגויה מתגלית לעתים קרובות במחלות נוירולוגיות.

"ייתכן שזו שאלה של התאמה לסביבה", מסביר אייזנברג. "אנחנו יונקים שחיים בטמפרטורה קבועה של 37 מעלות, וזה דורש המון אנרגיה כדי לשמור על הגוף בטמפרטורה הזאת. חמש מעלות יותר או פחות ואנחנו מתפרקים לגמרי, כי האנזימים שלנו מסוגלים לתפקד רק בטמפרטורה הזאת. רוב בעלי החיים הם בעלי 'דם קר' (טמפרטורת גוף משתנה) המסוגלים לחיות בטמפרטורות משתנות, אבל לא מן הנמנע שזה בא על חשבון האפקטיביות של האנזימים. ככלל, ככל שמכוֹנה עדינה יותר, כך היא מדויקת יותר – אבל גם רגישה יותר לשינויים סביבתיים. לעומת זאת, הדיונון עורך את החלבונים שלו, וייתכן שזה מה שמאפשר לו לחיות ב־0 מעלות וב־30 מעלות בלי לעבור שינוי גנטי. שאלה נוספת היא עד כמה המנגנון הזה נפוץ בממלכת החי: האם הדיונון הוא היוצא מן הכלל, או אנחנו היוצאים מן הכלל? אנחנו לא יודעים כי עד כה מיפינו רק את הגנום של מספר מצומצם מאוד של בעלי חיים, הרבה מהם יונקים. מלבד מספר קטן של בעלי חיים, אנחנו לא יודעים הרבה על הגנטיקה והאפיגנטיקה של חרקים ובעלי חיים ימיים".

פרופ' אייזנברג מוסיף כי ייתכן שבעתיד האנזים של הדיונון יוכל לעזור גם לבני האדם, ואולי ישמש לפריצת דרך של ממש בהנדסה גנטית. "לדיונון הזה יש היכולת הטובה ביותר שאנחנו מכירים להתאים את עצמו לסביבה באופן אפיגנטי, כלומר שלא דרך שינויים בדנ"א. אנחנו יוצאים מנקודת הנחה שאנזים העריכה של הדיונון הוא איכשהו טוב או יעיל יותר מהאנזים שלנו, או של כל חיה אחרת, ואנחנו רוצים להבין את האנזים הזה מבחינה ביוכימית. אם נבין את האנזים של הדיונון אולי נוכל בעתיד להנדס את המערכת כך שתתקן מוטציות גנטיות בבני אדם על ידי עריכת רנ"א – ובכך נוכל למנוע מחלות קשות. יכול להיות שזו תהיה פריצת דרך אל עבר הנדסה גנטית גמישה, יעילה ומדויקת יותר".