האופי החברתי־שיתופי של הגנים

מחקר שנערך באוניברסיטת חיפה ומשתמש מסייע לגלות את "האופי החברתי" של הגנים ומצא כי הגנים פועלים באופן משותף זה עם זה

מחקר שנערך באוניברסיטת חיפה ומשתמש בשיטות אנליטיות מתחום ה־Big Data, מסייע לגלות את "האופי החברתי" של הגנים: הגנים פועלים באופן משותף זה עם זה ולא באופן עצמאי, בביטוי של מחלות מסוימות. "הבעיה היא שמספר האפשרויות לשילוב בין גנים שונים הוא עצום, כמעט בלתי ניתן לבדיקה אפקטיבית ומהימנה. המחקר שערכנו נותן מענה לבעיה זו", אומרים החוקרים. המחקר, שבוצע במסגרת עבודת המאסטר של פבל גולדשטיין מהחוג לסטטיסטיקה, ונערך בראשות ד"ר ענת ריינר בן־נעים מהחוג ובשיתוף פרופ' אברהם קורול מהחוג לאבולוציה וביולוגיה סביבתית, מציע שיטה לגילוי אפקטים גנטיים מורכבים ונדירים, העומדים בבסיס מנגנון ההיווצרות של מחלות מורכבות כגון מחלות אוטואימוניות.

אחד מתחומי המחקר הגנטי הפעילים במיוחד לאחרונה עוסק בקשר בין סמנים גנטיים (מקטעי דנ"א הממוקמים על פני הגנום ומייצגים למעשה גנים) לבין הביטוי של גנים שונים, שפירושו ייצור החלבונים שהם מקודדים. במחקרים שונים שנערכו בשנים האחרונות התברר שבמנגנונים ביולוגים מורכבים כגון מחלות, הביטוי הגנטי אינו תולדה של פעילות של סמן בודד אלא של שילוב בין כמה סמנים, חלקם קרובים למיקומו של הגן על שרשרת הדנ"א וחלקם רחוקים ממנו. כך למשל, בפרויקט ריצוף הגנום האנושי מצאו תחילה החוקרים כי כ־98 אחוז מהגנום האנושי מכיל גנים שאינם "עושים" דבר. אולם מאוחר יותר התברר כי חלק מהגנים אינם פועלים באופן עצמאי אלא תחת רשת של גנים, וכך השפעה של סמן גנטי מסוים יכולה להיות תלויה בהשפעתם של סמנים אחרים – תופעה המכונה אפיסטזיס.

שיתוף אינסופי

הבעיה היא שבאופן תיאורטי, מספר האפשרויות שבהן הגנים השונים יכולים לשתף פעולה הוא כמעט אינסופי: הוא שווה למכפלה של המספר (העצום) של הקשרים האפשריים בין הסמנים במספר ביטויי הגנים האפשריים. לפיכך, קשה מאוד להחליט היכן לחפש את הקשרים, ולמרות ההבנה שגנים רבים פועלים באופן רשתי, איתורן של רשתות אפיסטזיס הוא אתגר לא פשוט, ועד עתה כמעט לא נמצאו רשתות כאלו.

והנה, במחקר שפורסם בכתב העת Plos One מציעים החוקרים מאוניברסיטת חיפה שיטה חישובית חדשה, המצמצמת באופן משמעותי את מספר האפשרויות ובכך הופכת לאפשרית את משימת הזיהוי של השפעות אינטראקטיביות בין גנים. השיטה מתבססת על כלים סטטיסטיים חדישים מתחום אנליזת ה־Big Data, ומטרתה הראשונית היא לכווץ בצורה ניכרת הן את מספר הסמנים הגנטים והן את מספר הביטויים הגנטיים. השיטה מכווצת את מספר הסמנים באמצעות סינון היררכי לאזורי דנ"א המכילים לפחות תופעת אפיסטזיס אחת, וכך מאפשר להתמקד בסמנים גנטיים רק באזורים אלה. את מספר הביטויים הגנטיים מכווצת השיטה על ידי קיבוץ ביטויים שיש ביניהם דמיון לאשכולות.

החוקרים הראו את יתרונות השיטה המוצעת בגילוי אפיסטזיס על פני שתי שיטות אחרות. השימוש באשכולות ביטוי גנטי והחיפוש ההיררכי של אזורי דנ"א בעלי פוטנציאל להשתתפות באפיסטזיס העלו משמעותית את הסיכוי לגלות את תופעת האפיסטזיס והפחיתו בצורה ניכרת את שיעור התגליות השגויות. השיטה המוצעת יושמה לצורך ניתוח גנום צמח התודרנית הלבנה (Arabidopsis thaliana). המיפוי הגנטי של צמח, לצד נתוני הביטוי הגנטי שלו, שמורים במאגר, וכמקובל בתחום נמצאים בהישג יד של כלל קהילת החוקרים. בניתוח נעשה שימוש בכ־7,200 ביטויים גנטיים שאינם אפסיים ובכ־500 סמנים מולקולריים, הממוקמים על פני חמשת הכרומוזומים של הצמח. כאשר מתמקדים בחיפוש אפיסטזיס המתבסס על זוגות של סמנים, סך כל הקשרים הנבדקים מגיע לכ־900 מיליון.

במחקר הנוכחי קובצו ביטויי הגנים לכ־300 אשכולות על פי המתאם ביניהם. 500 הסמנים הגנטיים יוצגו על ידי 47 סמנים "אזוריים". כך צומצמו 900 מיליון אפשרויות האפיסטזיס לכ־340 אלף בלבד.

לדברי החוקרים, באמצעות השיטה המוצעת הם הצליחו במשימה המאתגרת של גילוי אפקטים חלשים, כלומר, אפקטים הקשורים לקבוצה או לרשת של ביטויים גנטיים שבה כל גן תורם מעט לתופעה הכללית. ניתוח ביטויים של גנים בודדים שלא קובצו לאשכולות אפשר לגלות אפקטים חזקים בלבד, ולכן מסתמן כי השפעות אפיסטזיס חזקות קיימות על ביטוי של גנים בודדים ואילו השפעות חלשות קיימות על קבוצות של גנים. "העובדה שהבחנו שתכונות גנטיות המעורבות באפקט חזק הראו קישוריות נמוכה עם תכונות אחרות, ולפיכך לא זוהו כחלק מאשכולות, מעלה את הסברה שהגנים מתנהגים באופן 'חברתי': גן חזק אינו נדרש לשיתופי פעולה עם גנים נוספים כדי שיתקיים אפקט, ואילו גן חלש נדרש לייצר מנגנון אסוציאטיבי כלשהו, כגון רשתות גנטיות, כדי שיתקיים אפקט", סיכמו החוקרים. מעניין לציין שתופעות דומות נמצאו גם בתחום מדעי החברה.