העברת גנים מאופק לאופק

כל עולם החי נתון למתקפה של חיידקים שמפניהם יש להתגונן. תפקיד הגן GH25 מוראמידאז הוא לפרק מולקולות סוכר הנמצאות בדופן התא של החיידקים, ובכך להמית את החיידק. איך קרה שגן זה דילג בין אורגניזמים שונים ומשונים?

צילום: שאטרסטוק
צילום: שאטרסטוק
19 בפברואר 2015

זהו סיפורו של גֶן. לגן קוראים גליקוסיל הידרולאז 25 מוראמידאז (Glycosyl Hydrolase 25 Muramidases). זהו שם די ארוך, אז אנחנו נקרא לו בקיצור GH25 מוראמידאז. הגן הזה מקודד לאנזים היודע לפרק מולקולות סוכר מסוימות למרכיביהן. מולקולות הסוכר שהאנזים אוהב לפרק נמצאות בדופן התא של חיידקים, וכאשר הן מתפרקות, דופן התא נפגע והחיידק מת. לפיכך, האנזים מוראמידאז משמש כגורם אנטי חיידקי.

אין פה שום דבר חדש. למעשה, הגן הזה הוא רק אחד ממשפחה של מוראמידאזים הנמצאים כמעט בכל מקום בעולם החי, מסיבה פשוטה: כולם רוצים להרוג חיידקים. לא רק בני אדם ובעלי חיים, אלא גם צמחים, פטריות ויצורים חד תאיים, חשופים להתקפות של חיידקים. אפילו החיידקים עצמם נלחמים לעתים קרובות בחיידקים אחרים, הנמצאים איתם בתחרות על אותו מקור מזון. לחיידקים יש גם טפילים משלהם – נגיפים המדביקים אותם, וגם נגיפים אלו יכולים להיעזר בחלבון המפרק את דופן תא החיידק. כך שלא משנה מי אתה – מוראמידאז יהווה עבורך אביזר שימושי למדי. בבעלי חיים חלבונים כאלה, אנזימי מוראמידאז, נמצאים בדמעות, רוק ועוד – כדי להרוג את החיידקים המנסים להיכנס לגוף דרך העיניים או הפה.

אבל הסיפור של הגן הספציפי הזה, GH25 מוראמידאז, הוא שונה. ג'ייסון מאטקלף (Metcalf) מאוניברסיטת וונדרבילט בארצות הברית, הוביל קבוצת חוקרים שהתחקתה אחר ההיסטוריה של הגן. החוקרים מצאו אותו בכל הממלכות השונות של עולם החי: במינים רבים של חיידקים, בצמחים – במין של צמח הנקרא סלגינל (Selaginella Moellendorffii), בבעלי חיים – בכנימות עלים, בפטריות – בעובש התוקף צמחי אורז, ואפילו בארכאונים (Archaea) – אלו הם יצורים חד תאיים שנקראו בעבר חיידקים קדומים, אך מאז התברר שהם שונים כמעט לחלוטין מחיידקים. ולמרות השוני, גם אצלם – במין של ארכאון החי לצד נביעות הידרותרמיות, עמוק מתחת לפני הים – נמצא הגן GH25 מוראמידאז. יותר מכך, הגן לא הסתפק בכל הקבוצות המרכזיות של יצורים חיים, והוא נמצא גם בקבוצה שהסיווג שלה כ"חיים" עדיין נתון לוויכוח – נגיפים, וספציפית, שלא במפתיע, נגיף התוקף חיידקים.

הגן נמצא גם בכנימות, פטריות ואפילו בארכאוניםצילום: שארטסטוק
הגן נמצא גם בכנימות, פטריות ואפילו בארכאונים
צילום: שארטסטוק

מקור משותף

כל היצורים החיים על פני כדור הארץ התפתחו ממקור משותף – אם נלך מספיק אחורה, נגלה שגם לחיידק השחפת, ללווייתן ולצמח הפטוניה, למשל, אב קדמון משותף. אנו יודעים זאת, בין השאר, משום שכל החיים על פני כדור הארץ משתמשים באותו קוד גנטי וחולקים את המנגנון הבסיסי של יצירת חלבונים. ישנם גנים, בעיקר כאלו האחראים על פעילויות בסיסיות כאלו, שאפשר למצוא בכל היצורים החיים. אם הגן שלנו – GH25 מוראמידאז – נמצא במינים מכל קצוות קשת החיים, האם הוא אחד מאותם גנים שהתפתחו כבר באב הקדמון של החיים כולם, ועברו ממנו לצאצאיו הרבים והשונים?

התשובה היא לא. אמנם ההשערה הזו נראית הגיונית ממבט ראשון, אך יש איתה בעיות רבות. אחת מהן היא שהגנים במינים השונים דומים מדי זה לזה. החיים על פני כדור הארץ התחילו ככל הנראה לפני לפחות 3.5 מיליארד שנה, ומאז התפתחו והתפצלו עוד ועוד. 3.5 מיליארד שנה זה זמן ארוך מאוד, שבמהלכו יכולות להתרחש מוטציות ושינויים רבים מאוד, אפילו בגנים המשותפים לכל המינים החיים. למעשה, בתנאים מסוימים אפשר לחשב בערך כמה דורות עברו מאז שמינים התפצלו זה מזה לפי המוטציות שהצטברו בגנים שלהם. הגנים ל־GH25 מוראמידאז במינים השונים התפצלו זה מזה רק לאחרונה, ממצא מוזר למדי בהתחשב בכך שהם נמצאים במינים ביולוגיים רחוקים כל כך.

עוד בעיה היא הסלקטיביות המוזרה של הגן. כן, הוא נמצא בכל קבוצות המרכזיות של היצורים החיים – אך רק במינים מסוימים. כן בכנימת עלים, אך לא באף חרק אחר שנבדק! כן בסלגינל, אך לא, עד כמה שידוע לנו, באף צמח אחר. אם הוא היה קיים באב הקדמון של כל היצורים החיים, הרי שהוא נעלם לחלוטין כמעט מכל צאצאיו המודרניים של אותו אב קדמון, ונשאר רק בקבוצה קטנה ונבחרת. זהו תרחיש שאינו בלתי אפשרי, אך מאוד לא סביר.

איך בכל זאת הגיע הגן אל כל המינים השונים שבהם הוא נמצא כיום? במאמר שפורסם לאחרונה במגזין המקוון eLife, מאטקליף ועמיתיו הראו שהתשובה היא העברת גנים אופקית (Horizontal Gene Transfer – HGT).

הדרך הנפוצה ביותר להעברה של חומר גנטי מִפרט למשנהו היא כמובן מהורה לצאצא (העברה אנכית), אך אין זו הדרך היחידה. העברת גנים אופקית מתייחסת להעברה של חומר גנטי בין פרטים שאינם חולקים קשר הורים־צאצאים. העברה אופקית נפוצה בעיקר בקרב חיידקים, שלהם מנגנונים שונים להעברת גנים מאחד לשני. אך היא יכולה להתבצע גם מחיידקים לצמחים או לבעלי חיים, ואפילו לארכאונים. יש כמה דרכים שבהן זה מתבצע ובמקרה של המוראמידאז שלנו, לא ברור בדיוק איך זה קרה – רק שזה אכן קרה.

באיזה מין מהמינים הביולוגיים הרבים שבהם הוא נמצא הופיע הגן במקור? ככל הנראה, בחיידקים. החוקרים בנו עץ אבולוציוני לגנים של המוראמידאז במינים השונים כדי לראות מי התפצל ממי. התברר שכל המינים קיבלו את הגן שלהם מחיידק – אבל לא מאותו חיידק. בכל המקרים, החיידק חי בסמיכות למין שאליו העביר את הגן – דבר התומך בהשערת ההעברה האופקית. כך למשל, הצמח סלגינל קיבל את הגן שלו מאקטינובקטריה (Actinobacteria), חיידק החי באדמה. הכנימות קיבלו אותו מפרוטאובקטריה (Proteobacteria), המתגורר, כמה נוח, בבטנם של חרקים. הארכאון – מפירמיקוטים (Firmicutes), חיידקים החיים בין השאר בנביעות הידרותרמיות, בדיוק המקום האהוב על ארכאונים.

יתרונות ברורים

העברת גנים אופקית מעניקה יתרון ברור למקבל הגנים: לעתים היא יכולה להקנות תכונה חדשה "מן המוכן", כמו, במקרה זה – כלי למלחמה בחיידקים מסוימים. אמנם, העברה כזו תלויה בהרבה מאוד מזל – הסיכוי שחומר גנטי המכיל מידע רלוונטי יגיע אל התא, ייכנס אל הדנ"א של המאכסן החדש, ואצל בעלי חיים, גם יגיע אל תאי הזרע או הביציות כדי לעבור לדור הבא, הוא קטן מאוד. זו ככל הנראה הסיבה שה־ GH25מוראמידאז נמצא רק במינים מעטים, אף שיכול היה בוודאי לעזור למינים רבים נוספים. אך פרק הזמן האדיר שחלף מאז שהופיעו החיים על פני כדור הארץ מאפשר לאירועים נדירים מאוד להתרחש פעמים רבות מאוד. בשנים האחרונות חוקרים מגלים יותר ויותר מקרים של העברת גנים ממין ביולוגי אחד לשני, אפילו כאלו הרחוקים מאוד זה מזה, כמעט בכל מקום שבו מחפשים. השאלה הגדולה – עד כמה השפיעה העברת גנים אופקית על האבולוציה – מתחילה לקבל תשובות.

ההשפעה ניכרת במיוחד אצל חיידקים וארכאונים, משתי סיבות: העברת גנים אופקית נפוצה הרבה יותר בקרב אורגניזמים אלו, ובהיותם חד תאיים, כל תא הוא "תא רבייה" וכל אירוע של העברת גנים יכול, בסבירות גבוהה, לעבור לדורות הבאים. ואמנם, מחקרים מהשנים האחרונות שבדקו את הגנומים של חיידקים וארכאונים שונים, מצאו כי בין אחוז וחצי ל־32 אחוז (כמעט שליש) מהגנים שלהם מוצאם בהעברת גנים אופקית. דוגמה אחת להעברת גנים שהייתה לה השפעה ניכרת על האבולוציה של המקבל היא העברת אנזים מחיידק מהמחלקה Clostridia לארכאון מהסדרה Methanosarcinales. ארכאון זה שייך לקבוצה שמייצרת מתאן, והאנזים אפשר לארכאון לייצר אותו ביעילות רבה יותר. על ידי כך, הוא תרם לא רק להצלחתו של הארכאון בר המזל, אלא גם, ככל הנראה, לעלייה בכמות המתאן שמשתחררת בכדור הארץ. לכמות המתאן באטמוספירה השפעות רבות, חלקן ישירות ומקומיות וחלקן גלובליות: בהיותו גז חממה יעיל מאוד, מתאן משחק תפקיד גם בשינויי האקלים. כך אירוע אחד של העברת גנים יכול להשפיע על כלל החיים בכדור הארץ.

מה בנוגע ליצורים חיים רב תאיים? אחד מהצעדים החשובים ביותר באבולוציה של אורגניזמים אלו כלל העברת גנים בקנה מידה גדול בהרבה מהמקרים שבהם דנו לפני כן. זוהי אינה העברת גנים אופקית קלאסית, שכן באירוע זה לא הועברו כמה גנים, אלא חיידק שלם. בתאיהם של כל היצורים בעלי הגרעין – הכוללים בעלי חיים, צמחים, פטריות וגם יצורים חד תאיים מסוימים כגון אמבות – ישנם מבנים תוך תאיים בשם מיטוכונדריה. בתוך המיטוכונדריה מתרחשות התגובות הכימיות הדרושות להפקה יעילה של אנרגיה מסוכר. את רוב האנרגיה הדרושה לנו אנו מקבלים ממבנים קטנים אלו, הנמצאים בכמעט כל תא בגופנו. מבני המיטוכונדריה מזכירים בצורתם תאים קטנים – הם מוקפים בממברנה (קרומית), יש להם דנ"א משלהם ואמצעים משלהם לייצור חלבונים. עובדות אלו הובילו חוקרים למסקנה שמבני המיטוכונדריה היו פעם תאים עצמאיים – חיידקים. ככל הנראה, בשלב כלשהו, לפני כ־1.5 או 2 מיליארדי שנה, אבינו הקדום (מאוד), שהיה אז גם הוא תא אחד בלבד, בלע חיידק, אבל לא עיכל אותו. החיידק המשיך לחיות ולשגשג בתוך התא, ועם הזמן נוצר קשר הדוק בין השניים, עד שהיום אף אחד מהם לא מסוגל לחיות ללא השני. מעבר גנים אופקי רגיל יותר התרחש פעמים רבות בין המיטוכונדריה – לאחד שעברו להתגורר בתוך התא – ובין הגנום בגרעין התא. כיום, הרבה מהחלבונים הדרושים לפעילות המיטוכונדריה מקודדים על ידי הגנום של התא ומיוצרים על ידי התא, ואז מועברים בשלמותם אל תוך המיטוכונדריה. אצל הצמחים והאצות, מלבד המיטוכונדריה, ישנם עוד מבנים תוך תאיים, דמויי חיידקים – הכלורופלסטים. הכלורופלסטים אחראים על המרת אנרגיה מאור השמש לאנרגיה כימית, ובנייה של סוכרים. הצמחים רכשו אותם, ככל הנראה, בצורה דומה לזו שבה הם (ואנחנו) רכשנו את המיטוכונדריה – בליעה של חיידק על ידי יצור קדום, אביהם של כל הצמחים והאצות בני ימינו.

כאשר מסתכלים על העברה של חומר גנטי בלבד – ולא יצורים שלמים – מגלים כי כצפוי, מקרי העברת גנים אופקית נדירים יותר ביצורים רב־תאיים. רבות מהדוגמאות שכן נמצאו עוסקות בהעברת גנים מנגיפים. נגיפים מסוימים נכנסים לגנום של התא המודבק כחלק ממחזור חייהם, וכך יש להם מנגנון מובנה להעברת גנים. דוגמה דרמטית במיוחד למעבר כזה הוא הגן סינסיטין (Syncytin). סינסיטין מבוטא בתאי שלייה של יונקים רבים, וחשוב ליצירת הקשר בין השליה לרחם – קשר שדרכו מועברים חומרים מהאם לעובר. מסתבר שהגן הזה מגיע מנגיף, ולא רק מנגיף אחד: מחקרים הראו כי הגנים לסינסיטין בקבוצות שונות של יונקים מקורם בנגיפים שונים. גרסאות שונות של הגן נמצאו אצל מכרסמים, טורפים, ארנבות ועוד, וגם אצל הפרימטים – הקבוצה שכוללת אותנו. נראה כי לפחות שש פעמים קיבלו יונקים שונים (אבותיהם של שושלות אלו) את הגן מנגיף שהדביק אותם. אף שככל הנראה ישנם מיני יונקים המצליחים להסתדר בלעדיו, היונקים שקיבלו את הגן הזה (כולל בני האדם) למדו להסתמך עליו, וכיום אינם מסוגלים לפתח שליה מתפקדת כאשר הוא חסר. עדיין חסרים לנו פרטים בסיפורו של הגן סינסיטין ותפקידו באבולוציה של היונקים, פרטים שבוודאי יתגלו על ידי מחקרים נוספים.

כפי שראינו, הגן GH25 מוראמידאז עבר מחיידקים לבעלי חיים וצמחים – תופעה כזו כנראה נדירה יותר מהעברת גנים מנגיף, אך גם היא תועדה בעבר, ובוודאי יתגלו עוד מקרים כאלו בעתיד. התופעה של העברת גנים אופקית מקשה, במובן מסוים, על חוקרי אבולוציה: במקום עץ אבולוציוני יפה ומסודר, מתקבלת מעין רשת אבולוציונית, שבה גנים שונים של אותו מין מגיעים ממקורות שונים. במובן אחר, זה רק הופך את המחקר למעניין אפילו יותר: האבולוציה מסתבר היא כאוטית ומסובכת עוד יותר משחשבנו. הבנה טובה יותר של העברת גנים אופקית ושל השלכותיה תאפשר לנו להבין בצורה עמוקה יותר את התהליך המופלא הזה שהוביל לחיים המגוונים על פני כדור הארץ.