עושים תיקון

בכל יום הדנ"א שבגופנו סופג כ־50 אלף פגיעות. גורמי הנזקים העיקריים הם תוצרי לוואי של תהליכי חילוף החומרים שבגופנו, וכן גורמים חיצוניים כמו קרינת השמש, עשן טבק וזיהום אוויר. מנגנונים מיוחדים אשר פועלים בתאי הגוף מתקנים את הנזקים שנגרמים לדנ"א, ומונעים בכך התפתחות מחלות כגון סרטן, כשלים במערכת החיסונית, הזדקנות מוקדמת, ניוון של תאי עצב ועוד. מנגנוני התיקון האלה פועלים בהתאם לסוג הנזק ולמידת חומרתו. פרופ' צבי ליבנה, מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, בוחן את מנגנוני התיקון האלה.

במאמר שפורסם באחרונה בכתב העת Nature Communications מתארים פרופ' ליבנה ושותפיו למחקר כיצד עלה בידם לפענח את הבסיס המולקולרי של אחד מהמנגנונים האלה, האחראי לתיקוני "בזק" של נזקי דנ"א בתאי יונקים. תובנות אלה עשויות לסייע בפיתוח שיטות טיפול עתידיות בסרטן, ובמיוחד בלוקמיה מיאלואידית חריפה.

על פי פרופ' ליבנה, תא שנגרמו בו נזקים לדנ"א יכול לבחור בין שני מסלולי תיקון – מסלול אטי ושיטתי המתקן בדיוק רב את החלק הפגום, או מסלול מהיר ופחות קפדני שהפעלתו כרוכה במחיר מסוים: עלולות לחול בו טעויות, שמשמעותן היא היווצרות מוטציות שעלולות להוביל להתפתחות מגוון מחלות, ואפילו למוות. אלא שבפועל, מספר המוטציות המתחוללות כתוצאה מפעילות המנגנון הזה קטן יחסית.

סדרן העבודה

כיצד מצליח מנגנון "הבזק", שאינו מדויק, להימנע מיצירת מוטציות רבות? במחקר קודם שביצעו ליבנה וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה, התברר שמנגנון זה מושתת על מעט פחות מעשרה אנזימים משכפלי דנ"א (דנ"א פולימרז), שכל אחד מהם מותאם להתמודד עם סוג מסוים של נזק לדנ"א, ובכך מפחית את הסיכוי לטעויות. פולימרז אטא, לדוגמה, מתקן את הנזק שנגרם מאור השמש. אבל כאן עלתה שאלה מורכבת חדשה: מהו המנגנון שמבקר את המערכת, ודואג לכך שפעילות הפולימרזות תתבצע כמתוכנן? או, במילים אחרות: מי הוא "סדרן העבודה" שיודע לשגר לכל משימת תיקון את ה"מומחה" המתאים?

רק חלק קטן מהגנים המבקרים את פעולתו של מנגנון תיקוני הבזק ידוע. כדי לזהות גנים מבקרים נוספים, פיתחו פרופ' ליבנה ותלמיד המחקר עומר זיו – בשיתוף עם פרופ' איתן דומאני ותלמיד המחקר לשעבר עמית צייזל מהמחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות – שיטה חדשנית לגילויים. הם השתמשו בתרביות של תאי אדם שהתקבלו מחולים שבהם היה תיקון הנזקים המדויק פגום, ולכן, כאשר בחנו את תגובת התרביות לנזקים שנגרמו כתוצאה מחשיפה לקרינה אולטרה סגולה, הם הסתמכו במידה רבה על מנגנון תיקון ה"בזק". בניסוי "כיבו" המדענים בזה אחר זה 1,000 גנים שונים, וחיפשו את התאים שהתאפיינו בשיעור הישרדות חריג (גבוה או נמוך). בשלב השני הם בחנו 240 גנים שגילו הישרדות חריגה, ובחנו אותם באמצעות שיטה חדשה שאותה פיתחו לצורך מדידת תיקון ה"בזק". אסטרטגיה זו הובילה לזיהויים של 17 גנים הממלאים תפקיד בהפעלתו של מנגנון תיקוני ה"בזק" בתאי יונקים.

בהמשך התמקדו החוקרים ב־NPM1 – אחד הגנים שזיהו, המקודד חלבון בעל כמה תפקידים, הקרוי "נוּקלֵיאוֹפוֹסְמין". בין היתר התברר ש־NPM1 מבקרת את מנגנון תיקוני ה"בזק" באמצעות קשר פיזי שהוא יוצר עם פולימרז אטא. בהיעדר נזק לדנ"א, נקשר NPM1 לפולימרז אטא ו"נועל" אותו. בכך הוא מונע ממנו לפעול שלא לצורך (דבר שבתנאים מסוימים עלול אפילו לגרום נזק), ו"מאחסן" אותו לשעת חירום. אבל כאשר נגרם לדנ"א נזק מהסוג שפולימרז אטא "מומחה" בתיקונו, ה־ NPM1 "משחרר" אותו, ו"משגר" אותו לפעולה.

המדענים גילו שמחסור ב־NPM1 גורם להפחתה ברמות פולימרז אטא, ומוביל להיחלשות ביכולת ההתמודדות של התאים עם נזקי הדנ"א. הגנים הנוספים שגילו המדענים עשויים למלא תפקיד דומה בבלימתן או בהפעלתן של הפולימרזות האחרות הכלולות ב"ארגז הכלים" של מנגנון תיקוני ה"בזק". נוסף על כך הם גילו כי בקו תאים שנגזר מחולה לוקמיה מיאלואידית חריפה הנושא מוטציה ב־NPM1 (וכ־30 אחוז מכלל החולים בלוקמיה מיאלואידית נושאים מוטציה זאת), אכן קיים מחסור בפולימרז אטא, בשל פירוק יתר הנגרם מהיעדרו של נוקליאופוסמין תקין. המדענים מקווים שבקרוב יוכלו לבחון את הממצאים הללו בחולי לוקמיה מיאלואידית חריפה.

משתתפים נוספים במחקר: נטליה מירלס־נייסברג, ד"ר אומקנטה סווין, ד"ר רינת נבו, וד"ר ניר בן שטרית ממכון ויצמן למדע; פרופ' ברונאנג'לו פליני, ד"ר מריה פאולה מרטלי, ורוברטה רוסי מאוניברסיטת פרוג'ה, שבאיטליה; פרופ' ניקולס ג'יאסינטוב מאוניברסיטת ניו יורק, שבארצות הברית; פרופ' תומס קארל וסטפן שיסר מאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאנס במינכן, שבגרמניה; ופרופ' קריסטין א. קנמן מאוניברסיטת מישיגן, שבארצות הברית.