אבות אכלו בוסר, ושיני בנים תקהינה?
על פי תורת הלמרקיזם התכונות מתפתחות ומשתנות על פי הסביבה שבה אנו חיים והן אף עוברות מדור לדור. כיצד מתייחס לטענה זו המחקר המודרני? על הורשה רב דורית של תכונות נרכשות, למרקיזם ואפיגנטיקה
במאמר שפורסם בדצמבר 2013 ב־Nature Neuroscience דווחו חוקרים אמריקאים (Dias & Ressler) על כך שהתניית פחד יכולה לעבור בעכברים לדור הבא ואפילו לדורות הבאים. החוקרים חשפו עכברים לריחו של החומר אצטופנון. תוך מתן מכת חשמל (שוק חשמלי). בעכברים נוצר קישור התנהגותי (רעידה) בין הריח לפחד – התניית פחד (שהיא התניה קלאסית, פבלובית). הדבר נעשה בעכברים זכרים המהווים את הדור המייסד (F0) בצעירותם, בטרם הזדווגו. החוקרים מצאו שהתניית הפחד הועברה לדור הצאצאים הראשון (F1), ואפילו לדור הצאצאים השני (F2)! כלומר הדורות הבאים, שמעולם לא נחשפו בעצמם לפני כן לקשר שבין הריח המסוים להלם המסוים, הגיבו כאילו עברו בעצמם התנסות דומה והתגלתה בהם התניית פחד בעת חשיפתם לריח אצטופנון, מעין פוסט טראומה שעברה מסבא לבנים ולנכדים. נוסף על השינוי ההתנהגותי נצפה גם שינוי במוחות העכברים – שינויים נוירו אנטומיים שונים וכמות גבוהה של קולטן הריח הספציפי, וזאת בטרם נחשפו לגירוי הריח והתניית הפחד. בניסויים דומים נמצא שהאפקט יכול לעבור גם דרך האֵם. כמו כן נערכו כמה ניסויי ביקורת כדי לוודא שאכן חל שינוי "פיזי", וכי אין זו למידה של העכברים מהוריהם. ביקורות אלה כללו שימוש בהפריית מבחנה (IVF) ושימוש באם מאמצת (העברת הוולדות מיד לאחר ההמלטה לכלוב אחר, לאם מאמצת). החוקרים גם הצליחו להראות, חלקית לפחות, את המנגנון העומד בבסיס התופעה: התברר כי בזרעוני הזכרים שנחשפו לגירוי, בגן המקודד יצירת קולטני הריח לאצטופנון, יש ירידה ברמת המֶתילציה של הדנ"א.
השאלה כיצד חוויית ריח או מצב פחד במוח מתגלמים בסופו של דבר בשינויים בדנ"א בזרעונים נותרה עדיין פתוחה. כמו כן עדיין עומדת השאלה בכמה דורות של צאצאים תישמר התכונה.
צילום מתוך Wikipedia
מהי מתילציה?
מֶתילציה של דנ"א היא שינוי ביוכימי של הוספת קבוצת מֶתיל (CH3) לחלק מהנוקלאוטידים של הדנ"א. הגם שמדובר בשינוי כימי במולקולת הדנ"א, אין שינוי ברצף הדנ"א. כלומר הבסיס ציטוזין, C, שעליו נעשית המתילציה עדיין מזוהה כציטוזין, אך השינוי עשוי להשפיע על בקרת הביטוי של הגן. בדרך כלל עלייה ברמת המתילציה באזור הבקרה של גן (קטע הפְּרוֹמוֹטר) תביא לירידה ברמת ביטוי הגן. במהלך שכפול הדנ"א לפני חלוקת התאים, יודעים המנגנונים בתא להעתיק את דפוס המתילציה לדנ"א החדש שנוצר. וכך מתילציית הדנ"א מהווה מעין שכבה נוספת של מידע, המבוטאת באופן פיזי בדנ"א עצמו ויכולה לעבור מתא אֵם לתאי בת. ככלל, במהלך יצירת תאי המין (זרעונים וביציות) מתרחשת מחיקה של מרבית המתילציה בדנ"א, ומתרחשת מתילציה חדשה במהלך ההתפתחות העובָּרית, מעין אִתחול מחדש במַעבר בין הדורות. אולם במחקרים התברר כי בגנים מסוימים או במקרים מסוימים דפוסי המתילציה החדשים יכולים לעבור גם מדור לדור, כפי שקרה כנראה במקרה התניית הפחד בעכברים. תהליכים ביוכימיים גנטיים שונים – כגון מתילציית דנ"א ושינויים בחלבונים הִיסטוֹנים (החלבונים שעליהם כרוך הדנ"א בגרעין) – המשפיעים על בקרת הביטוי של גנים בלי שמתרחש שינוי ברצף הדנ"א עצמו, עשויים לעבור בתורשה מתא אֵם לתאי הבת שלו, או מהורה לצאצא. שינויים כאלה נכללים במונח "אֶפּיגנטיקה" (אֶפּי – נוסף, כלומר נוסף לגנטיקה, נוסף לרצף הנוקלאוטידים של הדנ"א). השינויים האפיגנטיים מאפשרים בין היתר הטמעה של השפעות סביבתיות שונות בכְרוֹמָטין (המכלול של הדנ"א והחלבונים הקשורים לדנ"א) ותרגומן לביטוי של גנים בהתאם.
אפיגנטיקה ולמרקיזם
המחקר של התניית הפחד מצטרף למחקרים נוספים שהתפרסמו בשנים האחרונות, המעוררים מחדש דיון שהחל לפני כ־200 שנה והסתיים כביכול לפני כמה עשרות שנים: האם האבולוציה היא דרוויניסטית, כלומר מוּנעת משינויים אקראיים אשר מתקבעים על בסיס הברירה הטבעית, או שהיא למרקיסטית, כלומר שתכונות המשתנות באופן ישיר בעקבות תנאי הסביבה מועברות לדורות הבאים.
בהכללה גסה תמכו למרק (1744־1829) ואחרים נטו לתמוך בגישה שלפיה השינויים ביצורים חיים נעשים באופן מכוון וישיר כדי להתמודד עם אתגרי הסביבה שבה הם חיים. למשל, אם ג'ירפה תפיק תועלת מצוואר ארוך ורגליים גבוהות כדי להשיג עלים רעננים בקצות ענפים גבוהים – שינוי זה יתקבע בסופו של דבר, באופן מתמשך והדרגתי, בה ובצאצאיה.
טענה זו נשמעת לכאורה רציונלית ויעילה מאוד. לעומת זאת דרווין (1809־1882), ואלאס (1823־1913) ואחרים טענו כי השינויים עצמם הם אקראיים ואילו הכוח המניע של התאמת היצור לסביבתו הוא הברירה הטבעית – אם השינוי תומך בהתאמה לסביבה ומגביר את סיכויי היצור לשרוד – אזי השינוי ייעשה נפוץ יותר באוכלוסייה. גישה זו נשמעת לכאורה די מוזרה, בזבזנית, אכזרית ובעיקר בלתי יעילה (כה הרבה שינויים מזיקים או ניטרליים, ובסופו של דבר שורדים כה מעט שינויים מועילים ביצורים החיים). אולם דווקא גישה זו התבררה בסופו של דבר כנכונה. דרווין לא היה מודע אז לעבודתו פורצת הדרך של בן זמנו, אבי הגנטיקה מנדל (1822־1884). עבודתו של מנדל על חוקי התורשה, זיהוי הדנ"א כחומר התורשתי, מנגנון המוטציות בדנ"א ואינספור עדויות נוספות של מאובנים, של ריצוף דנ"א ושל תהליכי אבולוציה במעבדה – כל אלה מבססים את הגישה הדרוויניסטית כגישה השלטת בהתפתחות המינים הביולוגיים בטבע. לכאורה נראה היה שהעניין סגור, ודרווין ולמרק יכולים לנוח על משכבם בשלום. אולם כלל ידוע בביולוגיה הוא שלכל כלל יש יוצא מן הכלל. ואכן, לא מעט מחקרים בשנים האחרונות (רובם ממש בעשור האחרון) הצביעו על כך שיש גם מקרים שבהחלט אפשר להגדיר אותם כהורשה למרקיסטית, כלומר תכונה נרכשת בשינוי שלא נוצר באופן אקראי, אלא בא להתמודד עם מצב סביבתי נתון ומועבר באופן ישיר לדורות הבאים.
צילום: שאטרסטוק
חיידקים ויצורים אחרים
לחיידקים יש מנגנון המכונה קריספּר (CRISPR – חזרות קטעי פלינדרום קצרים מקובצים. מנגנון זה מסייע לחיידקים להתמודד עם התקפות של נגיפים (וירוסים) התוקפים חיידקים ונקראים בקטריופאג'ים (Bacteriophage). באדם ובבעלי חיים אחרים מערכת החיסון נחלקת לשני מערכים כלליים: מערכת חיסון מולדת ומערכת חיסון נרכשת. המערכת המולדת פועלת באופן אוטומטי יחסית. לעומתה המערכת הנרכשת היא ספציפית לגורם הזיהום. למשל, אם המערכת מזהה נגיפי שפעת, היא מייצרת נוגדנים ותאים לבנים שיודעים להתמודד עם נגיפי שפעת. בעוד אצלנו מערכת החיסון מורכבת מהמוני תאים מסוגים שונים, בחיידקים החד תאיים אין כמובן מערכת שכזו. אותם הטבע צייד במערכת חיסון נרכשת תוך תאית, גנטית, העוברת בתורשה עם חלוקת החיידק, מתא האם לתאי הבת. מערכת זו, הקריספר, נמצאת בכ־40 אחוז מהחיידקים המוכרים ובכ־90 אחוז מהארכיאה (Archaea). באזורים מסוימים בגנום של אותם חיידקים יש מקטעים המכילים מערך של רצפים קצרים, רצפים חוזרים קבועים אשר ביניהם מפרידים רצפים משתנים (של כ־30 נוקלאוטידים כל אחד), המכונים Spacers. המקור של ה־Spacers הוא באותם בקטריופאג'ים (ובקיצור פאג'ים), אשר תקפו בעבר את החיידק או את אבותיו. צמוד לאותו מקטע קיימים הגנים של המערכת. החלבונים הנוצרים מאותם הגנים יודעים לזהות פאג' שחדר לחיידק, לעבד מקטעים מהדנ"א שלו ולהחדירם כ־Spacers במקומות המתאימים. בהמשך ביטוי של ה־Spacers גורם להשתקת הגנים של הפאג'ים.
אם כך מדוע זו הורשה למרקיסטית? מדובר באוכלוסיות של חיידקים המותקפות על ידי פאג'ים. אותם חיידקים שהשתמשו בקריספר והוסיפו בדנ"א שלהם את רצפי ה־Spacer מאותו פאג', הם בעלי תכונה נרכשת מועילה. תכונה זו אינה אקראית אלא נוצרה כדי לתת מענה לתנאי סביבה מסוימים (התקפת הפאג'). תכונה זו ממשיכה לעבור לדורות הבאים שייווצרו מאותו חיידק. רצפי הקריספר כוללים היסטוריה שלמה של מוטציות שנוצרו באופן לא אקראי, בהתאם לסביבה שבה שהו החיידק ואבותיו. זהו למרקיזם כשר למהדרין. מבחינה זו מערכת הקריספר שונה בעיקרון ממערכת החיסון הנרכשת שלנו. בגופנו נוצר מראש, באמצעות שינויים אקראיים בדנ"א, מערך רחב של תאי דם לבנים. כאשר יש זיהום, מעט התאים שהתאימו במקרה לזיהום ספציפי זה, מתרבים באופן נמרץ כדי להתמודד עם הזיהום, ונוסף על כך חלקם נשמרים כ"תאי זיכרון" להתמודדות עתידית. יש כאן מעין אבולוציה דרוויניסטית (כל תא דם לבן הוא פרט באוכלוסייה) של מוטציות אקראיות וסלקציה בהתאם לסביבה.
צילום: שאטרסטוק
ממחקרים אחרים עולה שמנגנון דומה לזה שבחיידקים – של הגנה נרכשת מפני נגיפים – קיים גם בתולעים עגולות (נמטודות), כמו C. elegans, שגודלן כ־1 מ"מ ושהן מכילות כ־1,000 תאים בלבד. ביצור זה אין מערכת חיסון נרכשת כמו אצלנו, המבוססת על מיליארדי תאים, אלא מערכת תוך תאית המסוגלת, בדומה לקריספר, לעבד גנום נגיפי (ויראלי). התולעת עושה שימוש במקטעי הרנ"א שנוצרו מהווירוס (המכונים viRNA), ובמערכת התאית של השתקת הרנ"א, RNAi (הפרעה לרנ"א – RNA interference), לצורך השתקת הגנום הנגיפי. במחקר שהתפרסם בכתב העת Cell בדצמבר 2011 הראו החוקרים (Rechavi et al) כי מנגנון זה יכול לעבור גם לצאצאים במשך חמישה דורות לפחות. בניגוד לקריספר – שבו המרכיב הנגיפי הוכנס ממש לתוך הגנום החיידקי והפך לחלק ממנו – במקרה זה אין מדובר בהורשה באמצעות הדנ"א. ככל הנראה ה־viRNA עצמם עוברים מדור לדור. הדבר נעשה באמצעות אנזים של התולעת המשכפל רנ"א. אנזים זה מסוגל לשכפל את הרנ״א הנגיפי המורש במעבר בין הדורות. אם כן מדובר ביצור רב תאי אשר בהתאם לתנאי סביבה ספציפיים (התקפה נגיפית) מסגל לעצמו תכונה נרכשת, המועברת לצאצאיו (וזאת גם כשהנגיף אינו נוכח), כלומר זוהי הורשה בעלת אופי למרקיסטי. יש לציין כי המחקר נעשה על ידי ד"ר עודד רכבי במעבדתו של פרופ' אוליבר הוברט באוניברסיטת קולומביה בניו יורק (כיום באוניברסיטת תל אביב).
במחקר אחר שנערך ביולי 2012 בתולעי C. elegans, גילו החוקרים (Ashe et al) מנגנון להגנה מפני זיהום גנומי בתאי הנבט (שמהם נוצרים תאי הרבייה) של התולעים. למשל חשיפה לרנ"א דו גדילי שיכולה להעיד על זיהום גרמה ליצירת "זיכרון" רב דורי של יותר מ־20 דורות – מנגנון המשתיק רנ"א דו גדילי בתאי הנבט של הצאצאים. החוקרים מצאו כי מנגנון זה נעזר גם הוא במערכת ה־RNAi התאית. אולם פועל כאן מנגנון נוסף, אפיגנטי, המערב אנזימים שעושים שינויים בהיסטונים – החלבונים שסביבם נכרך כאמור הדנ"א בגרעין. השינויים בהיסטונים מאפשרים את קיבועה של התכונה הנרכשת – השתקת רנ"א דו גדילי זר – למשך דורות רבים.
דוגמאות הקריספר בחיידקים והמנגנונים התאיים בנמטודות הן דוגמאות של הורשה למרקיסטית התלויה ברצף הנוקלאוטידים; התכונה נגזרת מרצפי הדנ"א או הרנ"א מסוים של הגורם החיצוני ומותאמת אליו. אפשר להבין מכך שהלמרקיזם בטבע אינו מוגבל לתכונות תלויות רצף כאלה, ודוגמה טובה לכך היא המחקר שבו פתחנו – התניה רב דורית של פחד בעכברים.
במחקרים רבים נוספים שנעשו בשנים האחרונות התגלו דוגמאות שונות של הורשה בעלת אופי למרקיסטי ביונקים וביצורים אחרים, שאותן מכנים הורשה רכה (soft inheritance) או ניאו למרקיזם. מדובר באותם מחקרים שבהם זוהה המנגנון העומד בבסיס התופעות. בדרך כלל מדובר במתילציית דנ"א ובשינויים בהיסטונים. שינויים אלה, הנעשים בתא בעזרת אנזימים, מתפקדים כסמני כרומטין. מתילציה של דנ"א בפרומוטר (אזור הבקרה המרכזי, בתחילת הגן) קשורה בדרך כלל למניעת ביטויו של הגן. לעומת זאת הוספת קבוצות אָצֶטיל להיסטונים קשורה בדרך כלל להגברת הביטוי של הגן. השינויים הללו מתרחשים כל העת ובכל תאי הגוף, בהתאם לתוכנית ההתפתחות של הגוף או בהתאם לסביבה. יש מהן הנשמרות גם לאחר שכפול הכרומוזומים וחלוקת התא, אולם ברוב המקרים יש מחיקה או איפוס של דפוס השינויים במַעבר מדור לדור. אך נראה שבמקרים מסוימים שינויים שהתקבעו בהורה עשויים להמשיך להתקיים גם בדורות הבאים, מה שניתן להגדיר כהורשה אפיגנטית למרקיסטית.
בניגוד לדוגמאות בחיידקים ובתולעים, נראה שהדוגמאות ביונקים הן בדרך כלל של תכונות בעלות אופי ניטרלי או שלילי (יוצא דופן בהקשר זה הוא מחקר התניית הפחד בעכברים – תכונה מועילה שעשויה למנוע חשיפה לאירוע טראומטי). חשוב לציין כי כשהתכונה המוּרשת אינה מועילה, קשה להתייחס לתופעה כלמרקיזם, אך יש בהחלט דוגמאות להורשה רב דורית של תכונה הנרכשת בעקבות שינוי סביבתי כלשהו ושמועברת במנגנונים אפיגנטיים ללא שינוי ברצף הדנ"א.
במחקר שפורסם ב־1999 הראו חוקרים (Morgan et al) כי השתקה אפיגנטית בעכברים של הגן Agouti – המשפיע על צבע הפרווה ושנעשתה בהתערבות החוקרים – יכולה לעבור מאם לצאצאיה (כלומר נשארת גם לאחר האיפוס האפיגנטי הכללי המתרחש בתהליך יצירתם של תאי המין). במחקר נוסף מצאו החוקרים שחולדות נקבות, שבהיסטוריה המשפחתית שלהן (לפני שלושה דורות) הייתה חשיפה למשבש הורמוני מסוים, יעדיפו לא להזדווג עם זכרים שבהיסטוריה המשפחתית שלהם הייתה חשיפה דומה (לזכרים אגב זה כנראה לא מפריע כל כך). במחקר שהתפרסם ב־2010 הראו חוקרים (Sheau-Fang et al) כי דיאטה עשירה בשומן בחולדות ממין זכר העלתה את הנטייה לתסמינים של השמנת יתר וסוכרת בצאצאים שלהם, וליתר דיוק בצאצאיות שלהם. במחקר אחר (Carone et al, Cell 2010) נמצא כי התזונה של עכברים זכרים משפיעה על הצאצאים: בעקבות דיאטה דלת חלבונים שניתנה לעכברים זכרים, צאצאיהם לקו בחוסר בייצור של נגזרות מסוימות של כולסטרול בכבד.
צילום: שאטרסטוק
ממצאים בעלי אופי מִתאמי־סטטיסטי בדבר הורשה רב דורית של השפעה סביבתית נמצאו גם באדם, למשל בהשוואה בין צאצאים של מי שחוו בעבר תקופות של חוסר מזון לבין אלה שלא. במחקר שפורסם ב־2002 עקבו חוקרים שבדים (Kaati et al) אחר תיעוד היסטורי של זמינות מזון באזור מסוים בשבדיה (Overkalix) בסוף המאה ה־19 ובתחילת המאה ה-20, והשוו זאת לנתונים של תמותה ממחלות לב וסוכרת בדור הנכדים בסוף המאה ה־20. מדובר במחסור במזון כאשר דור הסבים היו ילדים, מעט לפני גיל ההתבגרות. החוקרים מצאו כי אם לסבא (מצד אבא) היה שפע יחסי של מזון – הסתברות התמותה של נכדיו ממחלות לב וסוכרת הייתה גבוהה יותר.
יש גם מחקרים באדם המראים קשר נסיבתי בין "מוטציות" אפיגנטיות (אפימוטציה היא שינוי מורש המשפיע על ביטוי גנים שלא דרך רצף הדנ"א; בדרך כלל באמצעות שינוי בדפוסי מתילציית דנ"א) לבין הסיכון לחלות בסרטן ובמחלות נוספות. למשל, במחקר של Hitchins et al מ־2007 נמצא כי אפימוטציה של הגברת מתילציה בגן MLH1 באֵם יכול לעבור לבניה ולהגביר את ההסתברות להופעת סרטן. הורשה של אפימוטציות המעלות סיכון למחלות היא בעלת אופי יותר דרוויניסטי (משום שהשינויים מתרחשים באקראי כנראה ולא עקב התאמה כלשהי לסביבה או למצב מסוים). אך במקום התקבעות חזקה יחסית של מוטציות ברצף הדנ"א, מדובר כאן בשינויים הפיכים יותר.
לסיכום: דרוויניזם, למ רקיזם, הורשה רב דורית, סמנים אפיגנטיים – בביולוגיה מה שבטוח הוא שלכל כלל יימצאו תמיד כמה יוצאים מן הכלל. לפעמים הרבה יוצאים מן הכלל.