מידע גנומי תלת ממדי

המטען הגנטי שלנו – הדנ"א – מכיל כשלושה מיליארד"אותיות" ומחולק על פני כרומוזומים אשר ארוזים באופן דחוס ביותר בתוך גרעין התא. אילו הוצאנו את הכרומוזומים מתוך תא אדם ומתחנו את "חוט הדנ"א" שבהם, היה בידינו דנ"א באורך של כשני מטרים. בתוך התא לעומת זאת, הכרומוזומים נמצאים מקופלים בתוך גרעין בקוטר של מיקרומטרים בודדים. הדבר המפליא הוא שלמרות הקיפול התלת ממדי המורכב, המידע הגנטי נותר נגיש בעת הצורך, למשל בתהליך הביטוי של הגנים – תהליך שבו כל גן מהווה תבנית לייצור חלבון מסוים. יכולתו של התא לשלוף את המידע המַתאים בזמן הנכון היא בעלת חשיבות עליונה. תהליכים אלו נמצאים תחת בקרה מדויקת, אשר ממדיה ומורכבותה הולכים ומתבהרים עם השנים. לאחרונה עוסקים מדענים גם בבקרה הקשורה לארגון התלת ממדי של הגנום.

בשנים האחרונות אחת השאלות הביולוגיות הנחקרות ביותר נוגעת לגורמים הקובעים את ארגון הגנים בתוך הגנום. במקרה של חיידקים ויצורים פְּרוֹקַריוטים אחרים, קיים סדר וארגון המוכּר היטב בספרות המדעית, אשר בא לידי ביטוי בצברים של גנים, המכונים אוֹפֶּרוֹנים (Operons), וכוללים לרוב כמה גנים בעלי קשר תפקודי ביניהם. הגנים המקובצים באופֶּרון יכולים, למשל, לקודד יצירת מספר חלבונים המשתתפים באותו תהליך (כגון פירוק של סוכר החלב, לקטוז), ועל כן הם נתונים לבקרה משותפת כיחידה אחת. אופרונים הם דוגמה ברורה ואלגנטית לארגון חד ממדי של גנים לאורך הגנום. אילו התייחסנו לגנים כאילו היו חרוזים על מוט (רצף הדנ"א) ארוך וישר (שאינו מקופל), היינו יכולים עדיין להבחין בארגון של הגנים בצברים (אופרונים) על המוט. כלומר, קיים  ארגון של גנים כבר בממד אחד. לעומת זאת, בגנומים של יצורים אויקריוטים עילאיים, כגון בני אדם, צברים פשוטים מסוג זה הם נדירים יחסית, והעקרונות של ארגון הגנום האויקריוטי נותרו מעורפלים במשך השנים.

כאשר נלקח בחשבון הקיפול התלת ממדי של כרומוזומים, גנים הממוקמים רחוק זה מזה על רצף הדנ"א של אותו כרומוזום, או אף הנמצאים על שני כרומוזומים שונים, עשויים להימצא קרובים זה לזה בתוך גרעין התא. בזכות טכנולוגיות מדידה חדישות מן העשור האחרון, הצליח חקר הארגון התלת ממדי של גנומים ביצורים איקריוטים (בהבדל מהארגון החד ממדי), להביא ראיות לכך שארגון זה אינו אקראי ושיש לו חלק בתהליכי בקרה בתא. עם זאת, טרם פוענחו המנגנונים הקובעים את הארגון המקיף של הגנום.

לאחרונה, צוות מדענים בראשות ד"ר תמיר טולר מהמחלקה להנדסה ביו־רפואית באוניברסיטת תל־אביב, שכלל את הדוקטורנט אלון דיאמנט מהמחלקה להנדסה ביו־רפואית באוניברסיטת תל־אביב ואת פרופ' רון פינטר מהפקולטה למדעי המחשב מהטכניון, חשפו עקרונות אוניברסאליים העומדים בבסיס הארגון הגנומי באויקריוטים. במחקר שפורסם בכתב העת Nature Communications מציגים החוקרים תבניות בארגון התלת ממדי של גנומים, המעידות על קשר חזק בין מיקומם של גנים לבין קשרי הגומלין התפקודיים ביניהם. באמצעות ניתוח חישובי של נתונים ניסיוניים, הצליחו החוקרים להראות שמרחקים בין גנים במרחב גרעין התא תואמים למרחקים במרחב מתמטי המתאר את הפונקציונאליות של גנים. כלומר, גנים אשר יש ביניהם דמיון רב מבחינת התפקיד שלהם בתא צפויים להימצא קרובים בגרעין התא, ולהיפך – גנים אשר שונים מאוד זה מזה מבחינת התפקיד שלהם בתא צפויים להימצא רחוקים. הניתוח המקיף כלל לראשונה את כל הגנים הידועים בחמישה גנומים אויקריוטיים שונים, בהם אדם, עכבר, צמח ושני מיני שמרים, אשר מדידות של קיפול הדנ"א שלהם תועדו בשנים האחרונות. האנליזה כללה אלפי עד עשרות אלפי גנים בכל אחד מהיצורים. בכל המקרים נמצאה מידה מפתיעה של סדר וארגון בגנומים שנבדקו, ובהתאם לעקרונות זהים.

אחד האתגרים המרכזיים במחקר היה הגדרת ומדידת המרחק הפונקציונאלי בין גנים – כלומר, כיצד אפשר למדוד עד כמה זוגות של גנים  קרובים מבחינת התפקיד שלהם בתא. הגדרת מרחק זה היא שאפשרה את ההקבלה בין מרחקים עבור כל זוג גנים (שנמדדו בניסוי) במרחב הפיזי של התא מחד גיסא, לבין מרחקים במרחב הפונקציונאלי מאידך גיסא. לשם כך, הציעו החוקרים גישה חדשה, המתבססת על השוואת רצפי הדנ"א של גנים שונים, והראו שאמת המידה שהציעו למדידת הדמיון בין הרצפים אכן מקבילה לדמיון בפונקציה של גנים בתא, על סמך המידע שנאסף עד עתה במאגרי נתונים ביולוגיים. הקריטריון להשוואת רצפי דנ"א מתבסס על תכונות של הקוד הגנטי, המשותף לכלל היצורים החיים. רצפי דנ"א מורכבים מארבעה סוגי נוקלאוטידים (Nucleotides), הניתנים להקבלה לאותיות בשפת אנוש. מאותיות הנוקלאוטידים ניתן להרכיב "מילים" שונות המכונות קודונים (Codons) – כל קודון מְקוֹדֵד הצבת חומצת אמינו אחת בחלבון, וכל רצף קודונים כאלה מתורגם לשרשרת חומצות המרכיבות חלבון שלם. אחת התכונות המעניינות של הקוד הגנטי, היא שניתן לקודד חלבונים הזהים בהרכבם ובתכונותיהם על ידי צירופי קודונים שונים, ומספר גדול מאוד של רצפים אפשריים יכולים לקודד אותו חלבון. מבין הצירופים האפשריים הרבים, אפשר לראות לעתים קרובות העדפה לקידוד באמצעות קודונים מסוימים בגן (או אף באזור מסוים בתוכו), שתתבטא בשכיחות גבוהה יותר שלהם ברצף. השוואת השכיחות של הופעת קודונים ברצפים של גנים שונים – "אוצר המלים" של הגנים – אפשרה לחוקרים להגדיר את המרחק הפונקציונאלי המוצע במחקר.

הממצאים האחרונים שופכים אור על עקרונות הארגון הגנומי ביצורים אויקריוטיים. המסקנות העולות מהמחקר ניתנות ליישום במחקרים עתידיים, על מנת לשפר את השיטות להבנת הארגון המרחבי של גנומים, למשל בבניית מודלים תלת־ממדיים מדויקים יותר מן הנתונים הניסיוניים. הן גם מאפשרות בניית מודלים של האבולוציה של הגנום ושל ארגונו על ידי ניתוח מספר מינים ביולוגיים במקביל. נוסף על כך, אפשר ליישם את הגישה שהוצעה לצורך חיזוי והבנה של תפקידיהם של גנים, של אופן הביטוי שלהם ושל האבולוציה של תפקודם. בעתיד, ניתן לשער שהנדסה של גנומים תחייב התחשבות בהיבטים הנוגעים לארגון המרחבי שלהם, אשר יש לו חלק חיוני בבקרה על תהליכים בתא.