הבוטולין השמיני

בוטוליזם (Botulism) או נקנקת (מהמילה נקניק, Botulus בלטינית) היא הרעלת עצבים קטלנית המופיעה ביונקים ובעופות שונים. הגורמים לה הם רעלני הבוטולינום – חלבונים המוכרים גם כבוטולינים (Botulinum toxin/botulin). שבעת הבוטולינים המוכרים נחשבים לחומרים מהקטלניים ביותר בטבע, והם מופרשים על ידי חיידקי קלוסטרידיום בוטולינום (Clostridium botulinum) המשגשגים בתנאים אל־אווירניים. כמות של ננוגרם אחד לק"ג מסת גוף (לאדם – פחות מעשירית מיקרוגרם!) בהזרקה ישירה קוטלת כ־50 אחוז מחיות הניסוי.

מה זה בוטוליזם

בחשיפה נשימתית דרוש יותר – שלושה־עשרה ננוגרם לק"ג.ב־1895 בודד החיידק לראשונה מנקניק (ומכאן שמו). ב־1928 בודדו טסמר סנייפ והרמן סומר (Snipe, Sommer)  את הבוטולין הראשון, וב־1949 גילה ארנולד בורגן (Burgen) שהרעלן חוסם העברת אותות בין סיבוני עצב לשרירים. כיום אנו יודעים שהחסימה מתבצעת על ידי מניעת ההפרשה של השליח העצבי (נוירוטרנסמיטור) אצטיל־כולין מקצות תאי עצב המפרישים אותו (נוירונים כוֹלינֶרגיים) למרווח הסינפטי (שביניהם לשריר). המוות נגרם עקב הפסקת הנשימה בעקבות אי שחרור אצטיל־כולין מקצותיהם של תאי עצב המעצבבים את שרירי הנשימה.

הבוטולינים השונים מיוצרים על ידי תת מינים שונים של החיידק: בוטולינים E ,B ,A ו־F הם הגורמים למחלת הבוטוליזם באדם; בוטולינים C ,B ו־D גורמים לבוטוליזם בבקר ובחיות משק אחרות; ובוטולין C גורם לבוטוליזם בעופות. לא ברור על מי פועל בוטולין G. כמו כן יש זנים של החיידק שמייצרים שני בוטולינים שונים, ולפעמים אף שלושה. באופן רגיל, בעת הגעת האות העצבי לקצה סיבוֹן העצב (האקסון), נוצר תצמיד של שלושה חלבונים: שני חלבוני הקרומית הקדם סינפטית – סינטקסין (Syntaxin) ו־SNAP25 – עם החלבון הממברני של הבועית הסינפטית (המכילה אצטיל־כולין) סינפטוברווין (Synaptobrevin). התצמיד גורם לאיחוי של הבועית הסינפטית עם קרומית התא, ואז מופרש האצטיל־כולין.

הבוטולינים חודרים לקצות האקסונים באנדוציטוזה. בוטולינים A, C, ו־E מנטרלים את SNAP-25, ובוטולינים B, D, F, ו־G מנטרלים את הסינפטוברווין. בוטולין C מנטרל גם את הסינטקסין. בעקבות הנטרול לא נוצר התצמיד, ולא מופרש אצטיל־כולין למרווח הסינפטי.

החוקרים, בשיתוף רשויות הבריאות בארצות הברית, התחבטו בשאלה אם בהתאם לתפישה שבה המידע המדעי גלוי לכל, לפרסם את המידע המלא על הזן של החיידק
צילום: שאטרסטוק

גם לטיפולים קוסמטיים

בוטולינים A ו־B, שאופיינו והופרדו לראשונה ב־1919, משמשים היום – בכמויות מדודות זעירות – לטיפולים רפואיים וקוסמטיים; בוטולין A מוכר כיום יותר בשמו המסחרי בוטוקס (אך גם בשמות אחרים), ובוטולין B מוכר כ־Myobloc או כ־Neurobloc.

כדי לטפל בנפגעי בוטוליזם – ולרוב זה אפשרי כל עוד לא נפגעו שרירי מערכת הנשימה – נמצאים כיום בשימוש רפואי שני סוגים של תכשירי נוגדנים, המופקים מנסיוב של סוסים שחוסנו: התכשיר המשולש, המכיל נוגדנים רק נגד הבוטולינים B ,A ו־E, ותכשיר נוסף, המכיל נוגדנים נגד כל שבעת הבוטולינים המוכרים – G-A.

לאחרונה, כ־40 שנה לאחר גילויו של הבוטולין השביעי (G, ב־1970), דיווחו הרופא סטיפן ארנון (Arnon) ועמיתיו מהתוכנית למניעה וטיפול בבוטוליזם התינוקות של המחלקה לבריאות הציבור בריצ'מונד, קליפורניה, על גילויו של זן חדש של Clostridium botulinum, המייצר בוטולין שמיני, שלא היה מוכר עד כה, שכונה בוטולין H. החיידק ורעלניו בודדו מדגימת צואה של ילד שאושפז בבית חולים בקליפורניה, לאחר שחלה בבוטוליזם התינוקות. הרעלן זוהה ככזה לאחר שנוגדנים לכל שבעת הבוטולינים המוכרים לא הצליחו לנטרלו.

ארנון ועמיתיו קבעו את רצף הנוקלאוטידים של הגן המקודד את יצירת הרעלן, והשוו אותו לרצף המקביל של שבעת הגנים המוכּרים. הם מצאו דמיון רב בין רצף הנוקלאוטידים (ורצף חומצות האמינו) של מרביתו של הרעלן החדש לבוטולין F, אך באזור מסוים היה דמיון רב יותר לבוטולין A. אזור נוסף לא הקביל לבוטולינים המוכרים. החוקרים מעריכים שמוצאו של בוטולין H הוא מרקומבינציה של שלושה גנים המקודדים יצירת בוטולינים שונים – אחד מקבוצת F, אחד מקבוצת A, וגן של בוטולין מקבוצה לא מוכרת. תוצר הרקומבינציה – בוטולין H, איבד כתוצאה ממנה את האזורים האופייניים, לבוטולינים F ו־A – אלה שמזוהים על ידי הנוגדנים הייחודיים. על סמך הדמיון ברצפים של האתר הפעיל, החוקרים מעריכים שהוא פועל כמו F ומנטרל את הסינפטוברווין. החוקרים משערים שקיימים בוטולינים נוספים בטבע שעדיין לא אותרו. כמו כן, יש לציין כי מלבד הבוטולין החדש, החיידק שבודד מייצר גם את בוטולין B המוכּר.

החוקרים, בשיתוף רשויות הבריאות בארצות הברית, התחבטו בשאלה אם בהתאם לתפישה שבה המידע המדעי גלוי לכל, לפרסם את המידע המלא על הזן של החיידק ואת הרצף המלא של חומצות האמינו המרכיבות את הרעלן ו/או את רצף הנוקלאוטידים של הגן המקודד את יצירת הרעלן; אך החשש מהאפשרות שגורמים עוינים ישתמשו במידע כדי לייצר את הרעלן הקטלני, שבינתיים אין נגדו לא חיסון ולא נוגדנים יעילים, מנעה בסופה של ההתלבטות את הפרסום המלא.