עולה לנו: באיכילוב מנסים לטפל באנשים עם דיכאון באמצעות קטמין

"אני סובל מדיכאון מרבית החיים שלי. מילדות אני בטיפול, הייתי באשפוזים, כל הטרראם. אם לנסות להסביר את הדיכאון למי שלא חווה אותו בעצמו – זה כמו דרך עדשות, אתה רואה את העולם בעדשה רחבה ואז פתאום משהו נופל וזה מראה לך רק נקודה אחת ואתה לא יכול לראות שום דבר אחר. הקטמין עזר. היה שיפור במצב רוח והוא מיידי, שזה מה שטוב בקטמין. למחרת אתה כבר מרגיש יותר טוב, וגם ישר אחרי שעשית הוא מוציא לך טוב, אתה רגוע יותר".

אף על פי שהקטמין – במקור חומר הרדמה דיסוציאטיבי – נהפך לסם מסיבות פופולרי בשנים האחרונות, החוויה שמתאר למעלה אהוד (שם בדוי), בן 33, לא התרחשה במועדון אלא בבית החולים איכילוב בתל אביב, שם מתבצע בשנתיים האחרונות מחקר הבודק טיפול בדיכאון באמצעות מתן קטמין דרך הפה.

מרבית הניסויים והטיפולים בקטמין המיועדים לדיכאון בעולם התבססו על מתן הסם בהזרקה והתעניינו בתוצאות השימוש בטווח הקצר. ייתכן שהניסוי שיוביל לייצור טבליות קטמין או חומר דומה לו על ידי חברות התרופות מתקיים בימים אלה במכון לתפקודי מוח במרכז הרפואי איכילוב שבראשו עומדת פרופ' תלמה הנדלר. אוכלוסיית היעד של המחקר היא אנשים כמו אהוד, הסובלים מדיכאון עמיד, שניסו תרופות אחרות וטיפולים רגשיים־התנהגותיים, ומצבם לא השתפר. הדרך אמנם עוד ארוכה, אבל תוצאות המחקר מצביעות על שיפור משמעותי בקרב הנבדקים, ובהתחשב בתוצאות, טבליות קטמין, אם ייוצרו, יהיו צעד משמעותי עבור הסובלים מדיכאון – הן כעזרה ראשונה מצילת חיים, הן כטיפול לאורך זמן.

המגפה של המאה ה־21

מחקרים שנערכו בישראל מראים שאחד מכל שישה ישראלים סובל מדיכאון. לפי נתוני ארגון הבריאות העולמי, יותר מ־300 מיליון אנשים ברחבי העולם סובלים מדיכאון. מכנים אותו "המגפה של המאה ה־21" והוא גם גורם המוות השני הנפוץ ביותר בקרב צעירים בני 15־29 בעולם. קרוב ל־800 אלף בני אדם יתאבדו ברחבי העולם מדי שנה כתוצאה מדיכאון. כמו אהוד, בין 30 ל־40 אחוז מהאוכלוסייה סובלים מדיכאון עמיד ונמצאים בקבוצת סיכון גבוהה עקב המחלה, שבדרגות מסוימות מוגדרת כמצב חירום רפואי, שללא טיפול מתאים עלולה להסתיים במותו של החולה.

הפתרונות שהציעה הרפואה לסובלים מדיכאון עמיד עד כה היו מעטים, הנפוץ שבהם הוא טיפול בנזעי חשמל (Electro convulsive therapy) שנוסה לראשונה באיטליה ב־1938 וכולל העברת זרמי חשמל למוחו של המטופל. הטיפול אמנם נחשב יעיל ותוצאותיו מעידות על שיפור החל משבוע הטיפול הרביעי, אך אחת מתופעות הלוואי שלו היא פגיעה בזיכרון לטווח הקצר והארוך. כאן נכנס לתמונה הקטמין.

הקטמין סונתז לראשונה ב־1962 במעבדות של יצרנית התרופות פארק־דיוויס במישיגן. קלווין סטיבנס, שנשכר כיועץ חיצוני לחברה, השקיע מאמצים בניסיון לייצר סם הרדמה שיחליף את הפאנציקלידין (PCP), המוכר בשם הרחוב אנג'ל דאסט, אביו הקדמון של הקטמין ששימש גם הוא להרדמה דיסוציאטיבית (הרדמה שבה המטופל אינו ישן אך חווה ניתוק מהגוף), אך היה ידוע כחומר מסוכן שגורם להתפרצויות אלימות בקרב מטופלים ואף למצבי פסיכוזה. ב־1970 אישר מינהל התרופות האמריקאי את הקטמין, והוא נכנס לשימוש טיפולי בקרב צוותים רפואיים בווייטנאם. בניגוד לחומרי הרדמה אחרים, הקטמין נחשב בטוח יותר במסגרת ניתוחי שדה (שבהם אין יכולת לנטר את מדדי המטופל) והוכח שהוא אינו גורם לירידה בלחץ הדם או בהפסקת נשימה.

המיתוס הרפואי מספר שהקשר בין קטמין לטיפול בדיכאון התגלה במקרה בארצות הברית תוך כדי תצפית על אנשים שנכנסו לניתוחי כיס מרה וסבלו מדיכאון. אלה העידו על שיפור במצבם הנפשי והפוגה בסימפטומים הדיכאוניים לאחר נטילת הקטמין. בתחילת שנות ה־2000 החלו ניצני המחקר הראשונים שבאו לבדוק את השפעת הקטמין על דיכאון, והתוצאות הצביעו על יעילות מיידית.

בקליניקות פרטיות בניו יורק ובמקומות אחרים בארצות הברית אפשר כבר לבחור בטיפולי קטמין, במחיר של 500 דולר ויותר לעירוי. אולם משום שנכון להיום, הקטמין טרם אושר לשימוש רפואי שלא במסגרת ניסוי לטיפול נגד דיכאון, הוא זמין רק למי שיכול להרשות לעצמו את הטיפול היקר ולא במסגרת ביטוחי בריאות שונים. מכשול נוסף הוא שעבור חולים רבים, הנמצאים באפיזודה אובדנית, הצעד של לצאת מהבית אל הקליניקה לקבלת הטיפול עלול להיות בתחום הבלתי אפשרי.

"השאיפה היא שהטיפול יאושר ויהיה נגיש לחולים. שחולה יוכל לקבל מרשם ולקחת את הגלולה בבית", אומרת ד"ר מאיה בלייך־כהן (חוקרת מהמרכז לתפקודי מוח), שעם
ד"ר חגי שרון, מומחה לרפואת כאב וחוקר במרכז, והפסיכיאטרים ד"ר יואב דומאני וד"ר רועי און – מובילה את הניסוי באיכילוב בשנתיים האחרונות.

"היו מחקרים בארצות הברית שהראו ששימוש מוגבר בקטמין לאורך זמן כסם מסיבות יוצר אפקט רעיל על המוח. יש תרופות אחרות שדומות לקטמין שאולי מתאימות יותר, אבל הרעיון שמנחה אותנו הוא ליצור תרופה שניתן לקחת במרווחי זמן קבועים לאורך זמן במינונים בטוחים, כדבר טיפולי".

עד כה השתתפו במחקר כ־40 חולים, שעמדו בתנאי הסף של דיכאון עמיד וללא רקע של פסיכוזה (השפעת הקטמין על המוח עלולה לדמות תופעות זהות לסכיזופרניה). החולים מקבלים קטמין נוזלי דרך הפה באופן קבוע במשך חודש והחוקרים בדקו אם אכן יש שיפור בסימפטומים הדיכאוניים בעקבות הטיפול. מנגנון הפעולה של קטמין במוח אינו דומה לזה המושפע מתרופות נוגדות דיכאון אחרות המבוססות SSRI, הוא פועל בעיקר על גלוטמט – חומר עצבי בעל תפקיד חשוב בתפקודי מוח שונים, והנבדקים עברו הדמיה תפקודית של המוח (fMRI) לפני ואחרי שימוש בתרופה.

קטמין משפיע על טווח רחב של תפקודים מוחיים, בין השאר שפה, רגשות והאופן שבו אנו תופסים את המציאות, ומשפיע על מספר מערכות במוח. "ההשפעה של הקטמין מורכבת", מעידה ד"ר בלייך־כהן, "ברמה הקונספטואלית – במינונים גבוהים הוא משמש כחומר הרדמה ובמינונים נמוכים מפחית כאב ומשפר את מצב הרוח. הבנה של מנגנון הפעולה של הקטמין תעזור לנו להבין יותר טוב איך עובד מוח של אדם דיכאוני. תופעה מעניינת שנגרמת על ידי קטמין היא תחושת ניתוק מהגוף. נעם גולדווי, דוקטורנט במעבדה שלנו, מתכוון לבדוק את תחושת הניתוק מהגוף ואיך היא יכולה להשפיע על האופן שבו רגשות מעובדים במוח".

בין השבוע הראשון לאחרון, איזה הבדלים אתם רואים?

"שיפור משמעותי בסימפטומים הדיכאוניים".

יום של משימות

באחד מימי שלישי של חודש מרץ נכנסה מירה (שם בדוי) לחדר ה־MRI במרכז הרפואי איכילוב. היא בת 56, צנומה ולבושה באלגנטיות, על ציפורניה לק אדום משוח במיומנות. למירה יש עבר ארוך של התעללות מינית, פוסט טראומה, דיכאון והפרעות אכילה. היא לוקחת תרופות פסיכיאטריות שונות מאז שרופא נתן לה ואליום כשהייתה בת 11. "החיים לא היו טובים אליי, לא היה משהו. סבלתי מהתעללות בילדות וכל דבר קטן יכול להביא אותי לחשוב על המוות, מגיל צעיר", היא מספרת. היא הגיעה לאיכילוב במטרה להשתתף בניסוי, שאולי יפיח בה תקווה לעתיד, אחרי אשפוזים וטיפולים שונים שלא שיפרו
את מצבה.

ד"ר בלייך־כהן מקבלת את פניה בחברת עוזרת המחקר ומסבירה לה על התהליך, שמתחיל בבדיקת MRI. "אחר כך את תקבלי את התרופה, תקבלי את אותם שאלונים שנעשה עכשיו (שבהם שאלות על מחשבות אובדניות, מצב נפשי וסימפטומים של דיכאון), וכשעה וחצי לאחר מכן, נעשה שוב את ה־MRI. אנחנו רוצים לבדוק את הפעילות המוחית בזמן שאת מבצעת משימות, לפני ואחרי התרופה".

לא, זה לא אומר שקטמין זה סם לגיטימי מחוץ לבית החולים. ד"ר מאיה בליין־כהן וד"ר חגי שרון. צילום: נמרוד סונדרס

בלייך־כהן מסבירה למירה בפירוט איך יש להתנהל בתוך ה־MRI ואת המטלות השונות שנועדו לבדוק את השפעת הקטמין על האזורים השונים במוח. אחת המשימות כוללת צפייה פסיבית בנקודה אדומה במטרה לבחון את הרשת המוחית הפועלת בזמן מנוחה. במשימה אחרת ההוראה היא ללחוץ על כפתור בכל פעם שמופיעה הספרה תשע ואחר כך ההוראה היא ללחוץ שניים לאחור: אם הופיע אותו מספר פעמיים ובאמצע מספר אחר – יש ללחוץ על כפתור. מירה מתנסה במשחק ובלייך־כהן מתרשמת מהזריזות שבה היא מבצעת את ההוראות. שלב אחר כולל צפייה בסצנה עצובה מהסרט "אימא חורגת", שבו מספרת אם לילדיה כי היא הולכת למות.

מה בעצם מחפשים ב־MRI?

"יש רשת שנקראת Default Mode Network שרואים אותה יותר בזמן מנוחה. בזמן משימת הנקודה האדומה היא עובדת, כי זה זמן שהנסיין עושה כל מיני אובזרבזציות פנימיות. זו רשת שהיא מעניינת במחקר של דיכאון. היא מתנהגת באופן שונה במחלות פסיכיאטריות. במטלה של המספרים, זו מטלה של Working Memory. אנשים בדיכאון מתקשים בה בדרך כלל יותר, זמן התגובה שלהם ארוך יותר או שהם עובדים חזק יותר עם יותר שגיאות. בקטע בסרט 'אימא חורגת' שבה האימא מספרת לילדים שהיא הולכת למות, המטרה היא לבדוק כיצד זה משפיע על המוח בקרב החולים. בדרך כלל אחרי הקטמין קל למטופלים יותר להיות ב־MRI, זה פחות מעיק עליהם".

יש לכם איזו הערכה לגבי ההשפעה של מתן קטמין דרך הפה על הנסיינים שכבר השתתפו במחקר?

"התוצאות הקליניות מרשימות. ממה שאנחנו רואים יש שיפור, אבל לאחר כמה ימים. שיפור סימפטומטי אצל אנשים שקיבלו קטמין לעומת הפלסבו. חשוב בהקשר הזה לדבר על האובדניים. זו קבוצה שהקטמין יכול לעזור לה מאוד. כשאדם אובדני מגיע למיון, מה הרופאה יכולה לעשות, לתת לו SSRI ולחכות שהוא ישפיע? לא. מתן כמות מדודה של קטמין יכול להיות פתרון למצבים כאלה".

עדיין רחוק ממדף התרופות

שותפה של בלייך־כהן לניסוי, ד"ר חגי שרון, מכיר את הקטמין מתחום רפואת הכאב. "אנחנו מחפשים אופציות שהן מחוץ לקופסה", הוא אומר, "ההתלהבות מקטמין היא לא רק כי יש לו אפקט אנטי דיכאוני, אלא כי יש לו אפקט אנטי דיכאוני בחולים שלא הגיבו לטיפולים אחרים. בנוסף יש לו אפקט אנטי דיכאוני מהיר יותר מכל התרופות שיש היום".

אז הרעיון של הניסוי הוא להוביל למוצר שיענה על הצורך של מתן עזרה וגם טיפול לטווח הארוך?

"נכון. כיום הידע הרפואי הוא כזה שמאפשר לנו להתייחס לזה רק כטיפול חירום, רוב המחקרים שנעשו זה בהזרקה או בחדר מיון. הקונספט הוא מין טיפול חירום, כאשר נותנים להם את הקטמין, פעם, פעמיים, שלוש. המחקר שלנו בא לענות על השאלה אם הקטמין יכול להיות גם טיפול לאורך זמן שהחולה יכול לקחת בבית. אנחנו חושבים שפריצת הדרך האמיתית תהיה ביצירת כדור שהחולים יוכלו לקחת בבית".

מה למדתם לגבי השפעות קטמין לטווח הארוך?

"למדנו שזאת תרופה ככל הנראה בטוחה. לא היה לנו חולה שהפסיק את ההשתתפות במחקר בשל תופעות לוואי משמעותיות. כמו כן לא ראינו תופעות לוואי מצטברות. אנחנו מאמינים שאפשר לשמר את האפקט האנטי דיכאוני לאורך זמן ונראה שקטמין לא גורם להחמרה בסימפטומים אובדניים. אם ניקח ציפרלקס לדוגמה, התיאוריה המקובלת היא שציפרלקס (משפחת ה־SSRI) קודם כל משפר את המוטיבציה ורק אחר כך את המחשבות האובדניות. ואז אנשים שסובלים מדיכאון ואין להם כוח לעשות שום דבר, פתאום יש להם כוח ויש עלייה באובדנות. בקטמין השיפור נראה על כל הספקטרום של הדיכאון. יש עוד שאלות שצריך לבדוק, כגון כיצד להתאים את המינון או האם יש יתרון בשילוב עם תרופות אחרות".

למרות תוצאות המחקר המבטיחות יש עוד כמה שלבים עד ליום שבו פסיכיאטר יוכל לרשום טבליות קטמין לחולה. המכשול המרכזי הוא אולי תעשיית התרופות. "הבעיה עם הקטמין היא שלא רשום עליו פטנט, מה שמונע מחברות התרופות להרוויח", מסביר ד"ר שרון, "אבל היום יש הרבה חברות תרופות שקלטו את הקונספט, והן ינסו לפתח חומרים שדומים לקטמין ואפשר לרשום עליהם פטנט או לרשום פטנט על הכדור עצמו. אם אתה לדוגמה מוצא דרך לתת קטמין בצורת כדור מיוחד שמתמוסס מתחת ללשון – עליו אתה יכול לרשום פטנט. לרוב, מרגע שתרופה שמוכחת כיעילה ובטוחה, יעברו חמש עד עשר שנים עד שהיא מגיעה למדף".

אז זה טווח הזמן שצפוי לנו?

"יכול להיות גם מוקדם יותר. יש הרבה סודיות תעשייתית סביב הדבר הזה, ויש בארצות הברית חברות שמפתחות כל מיני חומרים דמויי קטמין, אבל אף אחד מהם לא קרוב לאישור, בוודאי לא לאישור FDA".

אם לחזור רגע לאהוד או למירה, טווח השנים שבהן חברות התרופות יצטרכו לחשוב על פטנט להרוויח שקול לנצח בצל ההתמודדות. "אני כן חושב שבטיפול מיידי וגם אחר כך זה דבר שיכול להציל הרבה חיים", אומר אהוד, "כי אנשים שלא יודעים מה זה דיכאון ונופלים פתאום זה סוף העולם בשבילם, הם לא יבינו שיש לזה סוף".